|
| |||
Реферат: Биохимия простагландины. Введение. Термин «Простогландины» был введен У.Эйлером, впервые показавшим, что в
сперме человека и экстрактах из семенных пузырьков барана содержатся
вещества, оказывающие выраженное вазопрессорное действие и вызывающие
сокращение гладкой мускулатуры матки. Хотя предположение У. Эйлера о том,
что эти вещества являются специфическим секретом предстательной железы В последнее время простогландины и родственные им биологически активные соединения (лейкотриены, простациклины, тромбоксаны) были предметом пристального внимания исследователей. Объясняется это тем, что, помимо широкого распространения в тканях, они оказывают сильное фармакологическое действие на множество физиологических функций организма, регулируя гемодинамику почек, сократительную функцию гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, жировой, простогландины, вероятно, не являются «истинными» гормонами, водно-солевой обмен и др. Имеются данные, свидетельствующие, что но модулируют действие гормонов; биологические эффекты простагландинов, по- видимому, опосредованы через циклические нуклеотиды. В последнее время были подтверждены представления С. Бергстрёма, что предшественником всех простагландинов являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности арахидоновая кислота (и ряд её производных, дигомо-Y- линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою очередь образующиеся в организме из линолевой и линоленовой кислот). Арахидоновая кислота после освобождения из фосфоглицеридов (фосфолипидов) биомембран, в зависимости от ферментативного пути превращения, даёт начало простагландинам и лейкотриенам по схеме: Фосфоглицериды Н2О Фосфолипаза Арахидоновая кислота Простаноиды Лейкотриены 4)ЛТ D Циклооксигеназный путь
соон Арахидоновая кислота Аспирин Индометацин 2 О2 соон соон Простагландина эндоперекиси PG2 Н2 О соон О О R1 НО R1 НО ОН ОН Простациклин (PGI2) НО R2 О R2 НО 15-Кетометаболиты cоон ОН О соон ОН ОН О 6,15- Дикетопростагландин F1а
Видно что центральным химическим процессом биосинтеза является включения молекулярного кислорода (двух молекул) в структуру арахидоновой кислоты, осуществляемое специфическими оксигеназами, которые, помимо окисления, катализируют и циклизацию с образованием промежуточных продуктов простагландин-эндоперекисей PG H2, обозначаемых PGG2 и PGH2; последние под действием простагландин-изомераз превращаются в первичные простагландины и тромбоксаны синтезируются из указанных промежуточных продуктов при участии отличных от изомераз ферментов. . Первичные простогландины. Первичные простагландины синтезируются во всех клетках (за исключением эритроцитов), действуют на гладкую мускулатуру желудочно- кишечного тракта, репродуктивной и респираторной тканей, а также сосудов, модулируют активность других гормонов, автономно регулируют нервное возбуждение , процессы воспаления(медиаторы), скорость почечного кровотока; действие их опосредовано через цАМФ и цГМФ. Тромбоксан А синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезёнки, легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме; он вызывает агрегацию тромбоцитов, способствуя, тем самым, тромбообразованию и, кроме того, оказывает самое мощное сосудосуживающее действие среди всех простагландинов. Простациклин (PGI2) преимущественно синтезируется в эндотелии сосудов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет, в противоположность тромбоксану, гладкую мускулатуру сосудов и вызывает дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу. Следует отметить особое значение соотношения тромбоксаны: простациклины,
в частности ТхА2: PGI2 для физиологического статуса организма. Оказалось,
что у больных, предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к смещению
баланса в сторону агрегации; у больных, страдающих уремией, напротив,
наблюдается дезагрегация тромбоцитов. . Липооксигеназный путь Второй путь превращения арахидоновой кислоты- липооксигеназный путь- даёт начало синтезу ещё одного класса биологически активных веществ- лейкотриенов. Особенности структуры лейкотриенов заключаются в том, что хотя они и содержат 20 углеродных атомов (как и простаноиды), однако у них отсутствует циклическая структура, все они содержат по четыре двойных связи и, наконец, некоторые из них образуют пептидолипидные комплексы с глутатионом или с его составными частями (лейкотриен Д может далее превращаться лейкотриен Е, теряя остаток глицина). Основные биологические эффекты лейкотриенов связаны с воспалительными процессами, аллергическими и иммунными реакциями, анафилаксией и деятельностью гладких мышц. В частности, лейкотриены способствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, желудочно- кишечного тракта, регулируют тонус сосудов, обладая сосудосуживающим действием и стимулируют сокращение коронарных артерий. Катаболичекие пути лейкотриенов окончательно не установлены. . Интракавернозные инъекции Интракавернозные инъекции являются сравнительно молодым методом лечения эректильной дисфункции (импотенции). Основоположником этого метода лечения является сосудистый хирург Р. Вираг (R.Virag), который в 1982 году впервые стал применять инъекции папаверина в половой член. Метод быстро нашел сторонников и вскоре с целью коррекции эрекции стал применяться другой сосудорасширяющий препарат - фентоламин. К сожалению, значительное количество осложнений интракавернозных инъекций (приапизм, фиброз кавернозных тел) заставили большинство врачей отказаться от их введения. В настоящее время для интракавернозных инъекций используются
простогландины Е (препарат Эдекс). Впервые простогландины были обнаружены
как вещества, синтезируемые предстательной железой. По имени этой железы Простогландины обладают сосудорасширяющим действием. При введении в кавернозные тела полового члена они вызывают расширение мышечных клеток кавернозных тел, расширяют кровеносные сосуды. В результате приток крови усиливается и возникает эрекция. Достоинствами интракавернозной терапии является высокая эффективность. . Биологическое действие простагландинов. В настоящее время не вызывает сомнений, что простагландины обладают широким спектром фармакологического действия, вызывая при введение изменения почти во всех тканях. Вместе с тем вопрос об их физиологическом действии ещё далёк от разрешения, хотя в последнее время в этом направлении уже достигнуты определённые успехи. Данные об изменении эндогенного синтеза простагландинов под влиянием различных факторов свидетельствуют в пользу предположения о том, что простагландины играют немаловажную роль в целом ряде процессов, протекающих в организме животных и человека. Действие простагландинов в организме характеризуется рядом особенностей, одной из которых является локальность эффекта простагландинов. Ввиду широкого распространения ферментов, метаболизирующих простагландины, действие последних ограничивается главным образом тканью, в которой они синтезируются. В последнее время для простагландинов показано взаимодействие со многими
гормонами, а также с цАМФ, что может быть одной из причин, обусловливающих
необычную универсальность действия простагландинов. Это действие впервые начал изучать Зор и его сотрудники, показавших, что
инкубация половинок гипофизов крыс с ПГ-Е приводит к увеличению содержания
цАМФ. Максимальный прирост, более чем в 20 раз, наблюдается при дозе 20
мкг/мл , тогда как при минимально эффективная доза ПГ-Е1 равняется 0,1
мкг/мл. ПГ-F, ПГ-В и ПГ-А не активны. Позднее эти данные были подтверждены
другими исследователями, показавшими также, что накопление цАМФ под
влиянием простагландинов обусловлено активацией аденилциклазы и
сопровождается повышенным освобождением из гипофиза ЛГ, СТГ, ТТГ и АКТГ. 7-
окса-13-простиноевая кислота, ингибитор действия простагландинов, подавляет
стимулирующее влияние ПГ-Е1 на образование цАМФ и СТГ, а также снижает
освобождение ТТГ в ответ на синтетический рилизинг-фактор. Активация
освобождения гипофизарных гормонов под влиянием простагландинов
наблюдается и в условиях «ин виво». В опытах «ин виво» было установлено, что ПГ-Е при внутривенном введении
в дозах 0,125-4,0 мкг на 100 г вызывает увеличение содержания
кортикостерона в периферической крови и надпочечниках крыс при
одновременном снижении в последних холестерина и аскорбиновой кислоты. ПГ-F
и ПГ-А были неактивны. Отсутствие действия ПГ-Е1 у гипофизэктомированных и
у получавших морфий крыс позволяет предполагать, что изменение
функциональной активности надпочечников опосредовано через стимуляцию
гипофиза и гипоталамуса. Возможность такого действия простагландинов
доказана экспериментально. Вместе с тем в опытах «ин виво» была показана
возможность и непосредственного действия простагландинов на надпочечники. В щитовидной железе различных животных и в том числе человека,
простагландины имитируют многообразные биологические эффекты ТТГ. Характеризуя действие простагландинов в некоторых неэндокринных органах,
прежде всего следует отметить влияние их на сокращение гладкомышечной ткани
различных органов: матки, яйцевод, желудочно кишечного тракта, бронхов,
кровеносных сосудов, сердца и др. На гладкой мускулатуре отчетливо
проявляется одна из характерных особенностей простагландинов: зависимость
направленности действия от строения и дозы соединения, от состояния ткани,
условий постановки опытов. Так ПГ-Е1 и ПГ-Е2 стимулируют сокращение
проксимальных участков фаллопиевых труб женщин и расслабляют дистальные. Так же простагландины применяют для подавления секреции желудочного сока, образованию пепсина и соляной кислоты. Показано участие простагландинов в воспалительном процессе. В очаге воспаления у животных и человека обнаружено повышенное образование простагландинов, подавляемое индометацином и аспирином. ПГ-Е и ПГ-А у человека и животных проявляют выраженное антигипертензивное действие. Снижение давления под влиянием простагландинов происходит как в результате их периферического сосудорасширяющего действия, так и вследствие изменения деятельности почек. У лиц с гипертонией обнаружено достоверное уменьшение содержания ПГ-А в плазме крови.
|
|